Un grupo de científicos han trabajando durante años en un laboratorio para crear el Pokémon mas fuerte. Para ello, usan la muestra de un pelo fosilizado encontrado en el Amazonas del legendario Pokémon Mew; de la cual extraen el código genético para dar vida a Mewtwo. Preocupados por el poder maligno de esta creación, los científicos y el laboratorio quedan destruidos al despertar Mewtwo. Este, enfadado por que su creación era similar a la de Frankenstein, se quiere vengar con el mundo.

Ash está con Brock y Misty en un combate Pokémon con un entrenador. Ash, con la ayuda de Pikachu consigue ganar muy fácilmente. Un holograma de una chica aparece repentinamente y los invita a una fiesta en el Palacio de "Isla Nueva". Mientras el Equipo Rocket, que ve este suceso, decide ir a la fiesta también.

Cuando llegan a la estación de Ferrys, esta lleno de entrenadores Pokémon que también van a subir al barco. Sin embargo, las adversas condiciones climáticas impedían que el barco zarpe a su destino. Los mas valientes, incluidos Ash, Misty, Brock y el Equipo Rocket usan sus Pokémon para atravesar las aguas y llegar a la Isla.

Una vez en el castillo, los entrenadores se encuentran con Joy, la persona que les apareció en el holograma . Ella les introduce en lo del tema de Mewtwo. Un Maestro Pokémon y el Pokémon mas poderoso del mundo son los que deben vencer a Mewtwo y una raza de superpokemons.

Después vendrán los clásicos combates, y cuando todo parece perdido aparecerá nada mas y nada menos que Mew para ayudar a nuestros amigos.